エーザイ株式会社（本社：東京都、代表執行役CEO：内藤晴夫、以下 エーザイ）とバイオジェン・インク （Nasdaq: BIIB、本社：米国マサチューセッツ州ケンブリッジ、CEO： ミシェル・ヴォナッソス、以下 バイオジェン）は、このたび、早期アルツハイマー病（AD）の治療薬として開発中の抗アミロイドβ（Aβ）プロトフィブリル抗体レカネマブに関する最新の知見を、3月15日から20日までスペイン・バルセロナおよびバーチャルで開催された「第16回アルツハイマー・パーキンソン病学会（International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases：AD/PD™ 2022）のシンポジウム「ADにおけるAβ標的治療法 2」で発表したことをお知らせします。
本シンポジウムの4つのキーとなる発表では、レカネマブの臨床効果データ、アミロイド関連画像異常（ARIA）発生率全般、臨床症状とバイオマーカーの関係、および検討中の新しい投与レジメンが早期AD当事者様にベネフィットをもたらす可能性を追求しました。
1. アミロイドカスケードの科学とレカネマブ特有の作用機序
- バイオアークティックのLars Lannfelt教授は、アミロイドカスケードの科学と、レカネマブ特有のAβ種結合プロファイルをアデュカヌマブとgantenerumabの特許に記載された配列を基に作製した抗体と比較したデータを発表しました。3種の抗アミロイド抗体はAβ種に対する結合プロファイルが異なっています。3種の抗体はフィブリルに結合しますが、その選択性は異なります。レカネマブはAβに対し最も強力な結合力を示し、プロトフィブリルに対して高い親和性を示しました。レカネマブの結合プロファイルは臨床結果と安全性の特徴に関する理解を深めるために重要です。バイオアークティックは、エーザイとAD治療薬の開発・商業化に関して長期的な協力関係にあります。
2. 早期ADを対象としたレカネマブ臨床第Ⅱb相試験（201試験）および非盲検長期投与試験（OLE試験）の主要な試験デザインと臨床結果
- OLE試験を組み込んだ革新的なベイジアンアダプティブランダム化デザインと用量設定検討試験 － 201試験（Alz Res Therapy 13;21）は、18カ月の盲検試験としてプロスペクティブにデザインされました。開発プログラムを加速するため、18カ月の治療期間終了時の従来の解析に加え、12カ月のベイズアダプディブ主要評価項目を事前に設定したベイズアダプディブデザインを採用しました。OLE試験では、コア試験のプラセボ投与群とレカネマブ投与群において、OLE試験でのレカネマブの長期の安全性と忍容性、およびアミロイドPETに対する効果を12カ月間以上にわたって評価し、また、コア試験より早い時点（3カ月、6カ月）での評価も行いました。本試験デザインにより、レカネマブ投与の中止および再開した際のバイオマーカーと臨床効果を、5年間にわたり検討することができます。
- 迅速かつ確実なアミロイド除去は臨床的利益と相関 － 用量幅の広いベイズ試験デザインを用いることで、臨床第Ⅲ相試験における迅速かつ確実なアミロイド除去と潜在的な臨床効果をもたらす最も有効な用量（10mg/kg biweekly）を効率的かつ効果的に特定できました。コア試験においてプラセボ群で、かつOLE試験でレカネマブ投与を受けた約12人の被験者は、PET画像（読影判断）により、3カ月投与後には40％以上が、12カ月後には80％以上がアミロイド陰性化を達成しました1。このOLE試験の結果は、12カ月後に65％がアミロイド陰性化1、18か月後に81％がアミロイド陰性化を達成したコア試験で10mg/kg biweeklyの投与を受けた161人の結果と一致しています。コア試験でレカネマブを投与された被験者のアミロイドの減少は、投与を中止していたギャップ期間も維持されました。OLE試験PETサブスタディ被験者数は少なかったものの、今回の結果は、レカネマブが脳内アミロイドプラークを迅速かつ確実に除去するというコア試験の結果を裏付けるものです。
201試験のADCOMS結果に基づき、レカネマブの最も有効な用量として10mg/kg biweekly投与を決定しました。レカネマブは漸増投与を必要とせず、投与初日から治療用量の10mg/kg biweeklyで投与できる可能性があります。
- ARIA発生率、重症度とモデル ー ARIA-Eは、アミロイドをターゲットとする治療法の重要な有害事象であり、治療中のモニタリングと管理が不可欠です。
201試験コア試験におけるARIA-E発生率
10mg/kg biweekly投与群におけるARIA-E発生率は、ApoE 4保持者全体で14.3％（49人中7人）、ApoE4ホモ接合体保持者では50.0％（10人中5人）、ApoE4ヘテロ接合体保持者では5.1％（39人中2人）、ApoE4非保持者では 8.0％（112人中9人）でした。コア試験における全体のARIA-E発生率は、10mg/kg biweekly投与群では9.9％（161人中16人）に対して、プラセボ群では0.8％（245人中2人）でした。
201試験OLE試験におけるARIA-E発生率
201試験コア試験では10mg/kg biweekly投与群にApoE4保持者は少数でしたが、201試験OLE試験に参加した全員（69.4％がApoE4保持者）が10mg/kg biweekly投与群を受け、ARIA発生率はコア試験と同様でした。コア試験でプラセボを投与された45人の被験者がOLE試験に参加しました。OLE試験で新たに10mg/kg biweeklyで投与された被験者においてARIA-Eが観察された割合は、ApoE保持者全体では12.9％（31人中4人）、ApoE 4ホモ接合体保持者では25.0％（4人中1人）、ApoE 4ヘテロ接合体保持者では11.1％（27人中3人）、ApoE 4非保持者では0.0％（14人中0人）でした。OLE試験において、全体のARIA-E率はApoE 4保持者では10.4％ (125人中13人)、ApoE 4ホモ接合体保持者 では14.3％ (28人中4人)、ApoE 4ヘテロ接合体保持者では 9.3％ (97人中9人)、 ApoE 4非保持者では 1.8％ (55人中1人) でした。
201試験コア試験および OLE試験での統合ARIA-E発生率
コア試験とOLE試験において、10mg/kg biweekly投与群のARIA-Eは以下の割合で観察されました。ApoE 4保持者では 13.8％ (80人中11人)、 ApoE 4ホモ接合体保持者では42.9％ (14人中6人)、 ApoE 4ヘテロ接合体保持者では 7.6％ (66人中5人)、 ApoE 4非保持者では 7.1％ (126人中９人) でした。レカネマブ10mg/kg biweekly投与群全体のARIA-E発生率は9.7％（206人中20人）でした。
ARIA-Eの発生頻度と重症度
コア試験とOLE試験において、ARIA-Eの多くは投与の最初から3カ月以内に発生し（75％：16人中12人）、検出から4カ月以内に消失しました。ARIA-Eの大部分は画像による重症度判定では軽度または中等度で、重症は1.2％（161人中2人）で報告されました。ARIA-Eの大部分は無症候性で、症候性ARIA-Eは、1.9％（161人中3人）で報告されました。ARIA-Eに関連する症状としては、頭痛、視覚障害、錯乱、失語症であり、10mg/kg biweekly投与を受けたコア試験とOLE試験のこれまで1例の痙攣を伴う症例が含まれていました。
APOE 4の暴露反応モデルによるARIA-EとCmaxの予測値および実測値
コア試験の全用量のデータを用いて、PK/PD暴露量－ARIA-Eモデルを構築し、ARIA-Eが主に最大血中濃度（Cmax）によって発生することを実証しました。ApoE 4遺伝子は、モデルの重要な共変量です。本モデルにより、コア試験における10mg/kg biweekly投与時のCmaxにより予測したARIA-Eの発生率は、ApoE4ホモ接合体保持者では22.5％、ApoE4ヘテロ接合体保持者では6.8％、ApoE4非保持者では 5.4％でした。コア試験でCmaxによるARIA-Eを予測したモデリングに加え、OLE試験で発生したARIA-Eを確認しました。本モデルで予測したApoE4非保持者とApoE 4ホモ接合体保持者のARIA-E率は、コア試験で観察された発生率と一致することが確認されました。本結果については、ApoE4ホモ接合体保持者のデータセットが少ないため、臨床第Ⅲ相Clarity AD試験で評価されます。
ARIA-H発生率
コア試験では、ApoE4ホモ接合体保持者では、ApoE4ヘテロ接合体保持者および非保持者よりも高い発生率でした。ARIA-Hは、レカネマブ10mg/kg biweekly投与を受けた被験者の6.2％（161人中10人）に認められたのに対し、プラセボ投与群では4.9％（245人中12人）に認められました。ApoE 4保持者では 12.2％ （49人中6人）、プラセボ 群では5.2％ （174人中9人） となり，ApoE 4 非保持者では 3.6％（112人中 4人）、プラセボ群 では4.2％（71人中3人） となり、ARIA-H が高率でした。微量出血や表在性シデロシスが認められた被験者はすべて無症状でした。症候性脳出血が1例報告されています。これらのデータはClarity AD試験でさらに評価される予定です。
3. 早期ADを対象としたレカネマブ臨床第Ⅱb相試験（201試験）のバイオマーカーの結果と臨床結果との相関関係および維持療法時の投与頻度減少の可能性
- Aβ42/40とP-Tau181は、ADの進行に伴う連続的な変化を示す血漿バイオマーカーです。レカネマブは、アミロイドプラークを減少させることにより、可溶性アミロイドおよびリン酸化タウに影響を及ぼします。レカネマブによる用量および時間依存的な脳内アミロイドプラーク除去は、血漿Aβ42/40の増加と血漿P-Tau181の減少と相関を示しています。血漿Aβ42/40およびP-Tau18の変化は、CDR-SB（Clinical Dementia Rating scale Sum of Boxes）のベースラインからの変化とも相関があることが分かりました。コア試験では、18カ月後のアミロイドPET SUVrと血漿Aβ42/40比、血漿P-Tau181のベースラインからの変化量に相関が認められ、血漿バイオマーカーが臨床変化の測定に役立つ可能性が示唆されました。
- コア試験終了時にレカネマブ投与が中止されると、血漿Aβ42/40（47％）、P-Tau18（24％）、アミロイドPET SUVR（21％）の変化は徐々に戻り始め、早期の治療中止により病理の再蓄積が生じる可能性が示唆されました。データを用いたモデリングに基づいて、再蓄積を防ぐためのより少ない投与頻度の維持療法の可能性が示唆されています。維持投与については、201試験のOLE試験の皮下投与サブスタディでさらに検討し、4週毎または12週毎の投与頻度について評価する予定です。
- アミロイドプラークがタウの制御異常の引き金となるエビデンスの増加に伴い、タウの制御異常の主要なドライバーであるアミロイドを取り除くことによってタウ治療薬を最適化することを考慮できるようになりました。このため、セントルイス・ワシントン大学医学部を中心とするDIAN-TU（Dominantly Inherited Alzheimer Network Trials Unit）は、Tau NexGen臨床試験において、レカネマブを抗タウ併用療法における基礎療法として選択し、現在、被験者の登録が進行中です。
4. レカネマブの新規皮下投与製剤を含む臨床開発のアップデート
エーザイ ニューロロジービジネスグループ Deputy Chief Clinical OfficerであるMichael Irizarry博士がレカネマブの主要な臨床試験のアップデートを行いました。
- 臨床第Ⅲ相Clarity AD試験：革新的なベイズ計画によるレカネマブの堅牢な用量設定臨床第Ⅱb相試験から、早期ADにおけるレカネマブの臨床効果と安全性を最適に検証する臨床第Ⅲ相Clarity AD試験を設計することができました。グローバルで1,795人の被験者登録を完了しています。さらに、米国における多様性を考慮した被験者募集戦略の結果、米国における総登録者の約25％がヒスパニック系（22.5％）およびアフリカ系アメリカ人（4.5％）の早期AD被験者となり、米国のメディケア加入者と同様な比率を確保することができています。本試験の主要評価データは2022年の秋に取得できる予定です。
- プレクリニカルADを対象とした臨床第Ⅲ相AHEAD 3-45試験：2022年3月の時点で、2,900人以上のスクリーニングが行われ、287人が登録されました。
- Clarity AD皮下製剤サブスタディ：皮下投与製剤は、当事者様または介護者が自宅でオートインジェクターを使用した投与、ならびに静脈注射製剤に比べてより迅速な投与（静脈投与は約1時間の点滴に対して皮下製剤は15秒未満の注射）をめざして開発が進められています。201試験のPK/PDモデリングは、レカネマブの平均血中濃度（Cave）によりアミロイド除去が予測され、レカネマブの最大血中濃度（Cmax）からARIA-E率が予測されることを示唆しています。皮下投与製剤はCmaxを低下させるため、10mg/kg静脈投与と同等のCaveをもつ皮下投与製剤は、静脈投与と比較して、同等のアミロイド除去効果と低いARIA-E発生率が期待され、ARIA-E発生率は静脈投与の半分以下になることが推定されます。皮下投与製剤はClarity AD試験のOLE試験において評価することを計画しています。
エーザイ ニューロロジービジネスグループのチーフクリニカルオフィサーであるLynn Kramer, M.D.は、「AD/PDにおけるレカネマブのプレゼンテーションは、抗アミロイド抗体間の作用機序の違い、および長期有用性を確保しながら投与頻度を減らし、ペイシェントジャーニーをシンプルにする可能性について、新しく興味深い知見を提供しています。エーザイは、これらのイノベーションを早期AD当事者様および医療提供者の皆様に、できるだけ早くお届けし、当社のヒューマン・ヘルスケア（hhc）ミッションを果たしてまいります」と述べています。
レカネマブは、米国食品医薬品局（FDA）から2021年6月にBreakthrough Therapy、12月にFast Trackの指定を受けました。エーザイは、FDAの迅速承認制度に基づくレカネマブの早期AD治療薬としての生物学的製剤承認申請の段階的申請を2022年度第1四半期に完了する予定です。また、2022年3月、日本において早期承認取得をめざし、医薬品事前評価相談制度に基づいて独立行政法人医薬医療機器総合機構（PMDA）に対して申請データの提出を開始しました。検証試験としての臨床第Ⅲ相Clarity AD試験の主要評価データは2022年の秋に取得する予定です。レカネマブについては、エーザイが引き続き開発および薬事申請をグローバルに主導し、エーザイの最終意思決定権のもとで、両社は共同商業化・共同販促を行います。
- Swanson C.et all, November, 9-12, 2021, Clinical Trials On Alzheimer’s Disease Annual Meeting, Lecanemab: An Assessment of the Clinical Effects, the Correlation of Plasma Aβ42/40 Ratio With Changes in Brain Amyloid PET SUVr, and Safety from the Core and Open Label Extension of the Phase 2 Proof-of-Concept Study, BAN2401-G000-201, in Subjects With Early Alzheimer’s Disease.
以上
参考資料
1．レカネマブ（開発品コード：BAN2401）について
レカネマブは、BioArctic AB（本社：スウェーデン、以下 バイオアークティック）とエーザイの共同研究から得られた、可溶性のアミロイドβ（Aβ）凝集体（プロトフィブリル）に対するヒト化モノクローナル抗体です。レカネマブは、アルツハイマー病（AD）を惹起させる因子の一つと考えられている、神経毒性を有するAβプロトフィブリルに選択的に結合して無毒化し、脳内からこれを除去することでADの病態進行を抑制する疾患修飾作用が示唆されています。現在、レカネマブは抗Aβ抗体で唯一漸増投与が不要な早期AD治療薬をめざして開発中です。早期ADを対象とした大規模臨床第Ⅱ相試験（201試験）においては、事前に規定した18カ月投与における解析の結果は、脳内Aβ蓄積量の減少（p<0.0001）とADCOMS*による臨床症状の悪化抑制（p<0.05）を示しました。なお、12カ月投与時における主要評価項目**は達成しませんでした。201試験（コア期間）の後、投与を休止していたギャップ期間（平均24カ月）を経て、レカネマブ10mg/kg bi-weekly投与の安全性と有効性を評価するOpen-Label Extension試験が進行中です。
現在、201試験の結果に基づき、早期ADを対象とした検証用の一本の臨床第Ⅲ相試験（Clarity AD）を実施中です。2020年7月から、臨床症状は正常で、ADのより早期ステージにあたる脳内Aβ蓄積が境界域レベルおよび陽性レベルのプレクリニカルADを対象とした臨床第Ⅲ相試験（AHEAD 3-45試験）を米国のADおよび関連する認知症の学術的臨床試験のための基盤を提供するAlzheimer's Clinical Trials Consortium（ACTC）と共同で行っています。ACTCは、National Institutes of Health、National Institute on Agingによる資金提供を受けています。2022年1月から、セントルイス・ワシントン大学医学部（米国ミズーリ州セントルイス）が主導する優性遺伝アルツハイマーネットワーク試験ユニット（Dominantly Inherited Alzheimer Network Trials Unit、以下 DIAN-TU）が実施する優性遺伝アルツハイマー病（DIAD）に対する臨床試験（Tau NexGen試験）が実施中です。本試験において、レカネマブは抗Aβ療法による基礎療法として選定されました。さらに、レカネマブの皮下注射製剤の臨床第Ⅰ相試験が進行中です。エーザイは、本抗体について、2007年12月にバイオアークティックとのライセンス契約により、全世界におけるADを対象とした研究・開発・製造・販売に関する権利を取得しています。2014年3月に、エーザイとバイオジェンはレカネマブに関する共同開発・共同販促に関する契約を締結し、2022年3月に内容の一部変更契約を締結しています。
| * | ADCOMS （Alzheimer’s Disease Composite Score）：アルツハイマー病コンポジットスコアは、早期ADの変化を感度よく検出することを目的とし、ADAS-cog （Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale）、MMSE （Mini-Mental State Examination）、CDR （Clinical Dementia Rating）の3つの臨床評価尺度を組み合わせたエーザイが開発した評価指標で、ADCOMスケールは0.00から1.97までのスコアがあり、高値ほど障害が大きい |
| ** | 投与12カ月時点においてADCOMSによる臨床症状の抑制がプラセボ投与群に対し25％低下する確率が80％以上とする |
2．エーザイとバイオジェンによるAD領域の提携について
エーザイとバイオジェンは、AD治療剤の共同開発・共同販売にする提携を行っています。レカネマブについては、エーザイ主導のもとで共同開発を進めます。
3．エーザイとバイオアークティックによるAD領域の提携について
2005年以来、バイオアークティックはAD治療薬の開発と商品化に関してエーザイと長期的な協力関係を築いてきました。2007年12月にレカネマブの商品化契約を締結し、2015年5月にAD用抗体レカネマブバックアップの開発・商品化契約を締結しました。エーザイは、AD向け製品の臨床開発、市場承認申請、商品化を担当しています。 バイオアークティックには、ADにおけるレカネマブの開発コストはありません。
4．エーザイ株式会社について
エーザイ株式会社は、本社を日本に置くグローバル製薬企業です。当事者とそのご家族の喜怒哀楽を第一義に考え、そのベネフィット向上に貢献する「ヒューマン・ヘルスケア（hhc）・コンセプト」を企業理念としています。グローバルな研究開発・生産・販売拠点ネットワークを持ち、戦略的重要領域と位置づける「神経領域」「がん領域」を中心とするアンメット・メディカル・ニーズの高い疾患をターゲットに革新的な新薬の創出と提供に取り組んでいます。
エーザイは、アルツハイマー型認知症・レビー小体型認知症治療剤「アリセプト®」の開発・販売から得た経験を活かし、エーザイ認知症プラットフォームの確立を企図し、医療機関、診断薬開発企業、研究機関やバイオベンチャーに加え、民間保険、金融、フィットネスクラブ、自動車メーカー、小売業、介護施設などと連携して、新たな便益をお届けする「認知症エコシステム」の構築をめざしています。エーザイ株式会社の詳細情報は、https://www.eisai.co.jpをご覧ください。
5．バイオジェン・インクについて
神経科学領域のパイオニアであるバイオジェンは、最先端の医学と科学を通じて、重篤な神経系疾患、神経変性疾患ならびにその関連疾患領域の革新的な治療法の発見および開発を行い、その成果を世界中の患者に提供しています。1978年にチャールズ・ワイスマン、ハインツ・シェイラー、ケネス・マレー、ノーベル賞受賞者であるウォルター・ギルバートとフィリップ・シャープにより設立されたバイオジェンは、世界で歴史のあるバイオテクノロジー企業であり、多発性硬化症の領域をリードする製品ポートフォリオを持ち、脊髄性筋萎縮症の最初の治療薬を製品化いたしました。また、生物製剤の高い技術力を活かした高品質のバイオシミラーの製品化や、多発性硬化症および神経免疫疾患、アルツハイマー病および認知症、神経筋疾患、運動障害、眼疾患、神経認知障害、免疫疾患、急性神経疾患、疼痛といった神経領域の研究においても最先端の活動を展開しています。
2020年、バイオジェンは、気候、健康、公平さが深く相互に関連する課題に対して、20年間に2億5000万ドルを投資する大規模な取組みを開始しました。Healthy Climate, Healthy Lives ™は、ビジネス全体で化石燃料の使用をゼロにし、著名な研究機関とのコラボレーションを構築して科学研究を進展させ、人類の健康を改善し、発展途上のコミュニティをサポートすることを目的としています。
バイオジェンに関する情報については、https://www.biogen.com/ およびSNS媒体Twitter, LinkedIn, Facebook, YouTubeをご覧ください。