Elenbecestatの軽度認知障害および軽度から中等度のアルツハイマー病を対象とした臨床第Ⅱ相試験の18カ月トップラインにおいて安全性と忍容性を確認

エーザイ株式会社（本社：東京都、代表執行役CEO：内藤晴夫、以下 エーザイ）とバイオジェン・インク (Nasdaq: BIIB、本社：米国マサチューセッツ州ケンブリッジ、CEO：ミシェル・ヴォナッソス、以下 バイオジェン)は、このたび、経口βサイト切断酵素（BACE）阻害剤elenbecestat（開発コードE2609）について、米国で実施した臨床第Ⅱ相試験（202試験）において、安全性と良好な忍容性を示すとともに、アミロイドPETによる脳内アミロイドベータ（Aβ）レベルの統計学的に有意な減少を示したことをお知らせします。また、臨床症状に対する有効性については、統計学的に有意ではありませんでしたが、臨床症状評価スケールにおいて、臨床的に重要な変化と考えうる数値的な悪化抑制が観察されました。70人の患者様を対象とした本試験は、BACE阻害剤において、脳内Aβの統計学的に有意な減少を示すとともに探索的評価項目である臨床症状悪化の抑制を示唆した初めての試験となります。

202試験（ClinicalTrials.gov identifier NCT02322021）は、アミロイドPETでAβの脳内蓄積が確認されている、アルツハイマー病（AD）に伴う軽度認知障害および軽度から中等度のAD患者様を対象とし、18カ月間投与のプラセボ対照、二重盲検、並行群間比較、無作為化臨床第Ⅱ相試験です。70名の患者様がelenbecestat（5 mg、15 mg、50 mg/日）、プラセボの合計4投与群に割付られました。Elenbecestat 5 mgおよび15 mg投与群の半数以上の患者様は投与期間中に50 mg投与群に移行した後、3カ月以上投与されました。当初からの50 mg投与群と合わせた全50 mg投与群（38人）における50 mg平均投与期間は約11カ月でした。

Elenbecestatは、投与18カ月時点で、安全性と忍容性の確認において、求められるプロファイルを示しました。Elenbecestat 全50 mg投与群で、頻度が高かった有害事象（上位6つ）は、接触性皮膚炎、上気道感染、頭痛、下痢、転倒、皮膚炎でした。なお、本試験において、肝毒性に繋がる副作用の報告はありませんでした。

また、本試験では、安全性に加え、探索目的として、投与18カ月時点におけるアミロイドPETによる脳内Aβの蓄積、および臨床症状に関する有効性を検討しました。

アミロイドPETによる脳内Aβレベルについては、elenbecestat 全50 mg投与群は、プラセボ投与群に比較して統計学的に有意な減少を示しました（経時的アミロイドPETによる評価対象者：35人）。これは、ADに伴う軽度認知障害から中等度アルツハイマー病の患者様を対象とした臨床試験において、BACE阻害剤による脳内Aβの減少に対する有意な効果を確認した初めての結果となります。

臨床症状に対する有効性については、探索的評価項目であるCDR-SB（Clinical Dementia Rating Sum of Boxes）を用いました。CDR-SBにおいて、elenbecestat 全50 mg投与群は、プラセボ投与群と比較して、統計学的に有意ではありませんでしたが、臨床的に重要な変化と考えうる数値的な悪化の抑制を示しました（評価対象者：41人）。さらに、エーザイが新規に開発した評価指標であるADCOMS（Alzheimer’s Disease Composite Score）を用いた事後解析においても、elenbecestat全50 mg投与群は、プラセボ投与群と比較してCDR-SBで観察されたものと同レベルの悪化の抑制傾向を示しました。なお、本試験における臨床症状の評価に関しては、プラセボに対する統計学的有意差を検討するための検出力はありませんでした。

本試験の詳細な結果については今後、学会等で発表する予定です。

Elenbecestatはエーザイが創製し、2014年3月からエーザイとバイオジェンが共同開発を進めています。両社は、現在、早期アルツハイマー病を対象とした2つのグローバル臨床第Ⅲ相試験（MISSION AD1/2）を実施中です。

エーザイ　ニューロロジービジネスグループ　チーフクリニカルオフィサー兼チーフメディカルオフィサーであるDr. リン・クレイマーは、「202試験において、elenbecestatが脳内アミロイドベータの減少を確認し、臨床症状について悪化の抑制を示唆する結果を得たことを心強く思います。エーザイとバイオジェンは、連携して進行中のフェーズⅢ試験プログラム（MISSION AD）を着実に進め、アルツハイマー病の患者様に一日でも早く貢献できるよう全力を尽くします」と述べています。

バイオジェンのエグゼクティブ・ヴァイスプレジデント　チーフメディカルオフィサーのDr. アルフレッド・サンドロックは、「バイオジェンは、本試験におけるelenbecestatの安全性と忍容性の結果に勇気づけられています。私たちは当事者、ご家族、友人、そして社会に大きなインパクトを与え、アンメット・メディカル・ニーズの高いアルツハイマー病の研究に引き続き取り組んでいきます」と述べています。

 以上

1.　Elenbecestat（一般名、開発コード：E2609）について
Elenbecestatは、次世代経口アルツハイマー病（AD）治療剤として開発しているエーザイ創製のBACE阻害剤です。BACEはアミロイド前駆体タンパク質のβサイトを切断するAβ産生の律速酵素です。ElenbecestatはBACEを阻害することで、Aβの総量を低下させ、ADの進行を抑制する疾患修飾作用が期待されています。現在、ADに伴う軽度認知障害から軽度のAD（総称して早期AD）を対象とした2つのグローバル臨床第Ⅲ相試験（MISSION AD1/2）が進行中です。本剤の米国での開発については、重篤な疾患に対する新たな治療法やアンメット・メディカル・ニーズを満たす可能性のある薬剤について、米国食品医薬品局（FDA）が優先的に審査するファストトラック指定を受けています。

2.　202試験（ClinicalTrials.gov identifier NCT02322021）について
202試験は、ADに伴う軽度認知障害および軽度から中等度のAD患者様70人を対象とした、プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較、無作為化試験です。治験の対象は、National Institute on Aging-Alzheimer’s Association（NIA-AA）の軽度認知障害またはADの主要臨床基準に従い、MMSEが16以上、かつアミロイドPET検査におけるAβの脳内蓄積などが確認された患者様です。Elenbecestatの3用量投与（5 mg/日:17人、15 mg/日：19人、50 mg/日：17人）およびプラセボ投与（17人）の合計4投与群が設定されました。なお、elenbecestat 5 mgおよび15 mg投与群の半数以上の患者様は投与期間中に50 mg投与群に移行し、50 mgを3カ月以上投与されました。移行グループを含めた全50 mg投与群（38人）の平均投与期間は11カ月でした。
主要目的は、18カ月時における安全性および忍容性の評価です。主な探索目的として、18カ月時のベースラインからのアミロイドPETによる脳内Aβ蓄積量の変化、CDR-SBやADCOMSなど認知機能評価スケールの変化などの評価を行いました。

3.　用語解説
National Institute on Aging-Alzheimer’s Association（NIA-AA）の臨床基準： 

米国国立老化研究所とアルツハイマー病協会による軽度認知障害またはADの臨床基準の一つ

MMSE （Mini-Mental State Examination）：
認知機能を評価するための方法。見当識、記銘、注意、計算、近時・遠隔記憶、了解、読書、書字、デザインの項目から構成され、30∼0点（正常→重度）の範囲で評価する。

CDR-SB （Clinical Dementia Rating Sum of Boxes）:
認知症の重症度を評価するスケールであるCDRでは、記憶、見当識、判断力と問題解決、社会適応、家族状況及び趣味、介護状況の6項目について、患者の診察や周囲の人からの情報で評価する。6項目のスコアの合計点がCDR-ＳＢのスコアとなり、早期ステージのADを対象とした治療薬の適切な有効性評価項目である。

ADCOMS (Alzheimer’s Disease Composite Score)：
アルツハイマー病コンポジットスコアは、早期ADの変化を感度よく検出することを目的とし、ADAS-cog、MMSE、CDRの3つの臨床評価尺度を組み合わせたエーザイが開発した評価指標。

4.　エーザイとバイオジェンによるアルツハイマー病領域の提携内容について
エーザイとバイオジェンは、アルツハイマー病治療剤の共同開発・共同販売に関して、幅広い提携を行っています。BACE阻害剤elenbecestatと抗Aβプロトフィブリル抗体BAN2401についてはエーザイ主導のもとで、抗Aβ抗体aducanumabについてはバイオジェン主導のもとで、グローバルでの承認取得に向けた開発を進め、承認取得後は米国、欧州（EU）、日本といった主要市場で共同販促を行います。

5.　エーザイ株式会社について
エーザイ株式会社は、本社を日本に置く研究開発型グローバル製薬企業です。患者様とそのご家族の喜怒哀楽を第一義に考え、そのベネフィット向上に貢献する「ヒューマン・ヘルスケア（hhc）」を企業理念としています。グローバルな研究開発・生産・販売拠点ネットワークを持ち、戦略的重要領域と位置づける「神経領域」「がん」を中心とするアンメット・メディカル・ニーズの高い疾患領域において、世界で約1万人の社員が革新的な新薬の創出と提供に取り組んでいます。

エーザイは、アルツハイマー型認知症・レビー小体型認知症治療剤「アリセプト®」の開発・販売から得た経験を活かし、医療従事者や介護関係者、行政などの協力を得て認知症と共生する「まちづくり」に取り組み、世界で推計1万回以上の疾患啓発イベントを開催してきました。認知症領域のパイオニアとして、次世代治療剤の開発にとどまらず、診断方法の開発やソリューションの提供にも取り組んでいます。エーザイ株式会社の詳細情報は、www.eisai.co.jpをご覧ください。

6.　バイオジェン・インク（Biogen Inc.）について
神経科学領域のパイオニアであるバイオジェンは、最先端の医学と科学を通じて、重篤な神経学的疾患、神経変性疾患の革新的な治療法の発見および開発を行い、世界中の患者さんに提供しています。1978年にチャールズ・ワイスマン、ノーベル賞受賞者であるウォルター・ギルバートとフィリップ・シャープにより設立された　バイオジェンは、世界で歴史のあるバイオテクノロジー企業であり、多発性硬化症の領域をリードする製品ポートフォリオを持ち、脊髄性筋萎縮症の唯一の治療薬を製品化しました。また、アルツハイマー病、神経免疫疾患、運動性疾患、神経筋障害、痛み、眼科、神経精神医学といった神経領域の研究においても最先端の活動を展開しています。生物製剤の高い技術力を活かし、バイオジェンは高品質のバイオシミラーの製造と製品化にも注力しています。バイオジェン・インクに関する情報については、https://www.biogen.com およびSNS媒体Twitter, LinkedIn, Facebook, YouTubeをご覧ください。